Þriðja stigs gögn um nýja munnkórónulyf Kína í NEJM sýna verkun sem er ekki síðri en Paxlovid

Snemma 29. desember birti NEJM á netinu nýja klíníska fasa III rannsókn á nýju kínversku kransæðaveirunni VV116. Niðurstöðurnar sýndu að VV116 var ekki verra en Paxlovid (nematovir/ritonavir) hvað varðar tímalengd klínísks bata og hafði færri aukaverkanir.

Uppruni mynd: NEJM

Miðgildi batatíma 4 dagar, tíðni aukaverkana 67,4%

VV116 er núkleósíð gegn nýjum kransæðaveiru (SARS-CoV-2) til inntöku sem þróað er í samvinnu við Junsit og Wang Shan Wang Shui og er RdRp hemill ásamt Gilead's remdesivir, Merck Sharp & Dohme's molnupiravir og Real Biologics' azelvudine.

Árið 2021 var II. stigs klínískri rannsókn á VV116 lokið í Úsbekistan. Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að VV116 hópurinn gæti bætt klínísk einkenni betur og dregið verulega úr hættu á versnun yfir í hið mikilvæga form og dauða samanborið við samanburðarhópinn. Byggt á jákvæðum niðurstöðum þessarar rannsóknar, hefur VV116 verið samþykkt í Úsbekistan til meðferðar á sjúklingum með miðlungs til alvarlegt COVID-19, og hefur orðið fyrsta nýja kransæðalyfið til inntöku sem samþykkt er til markaðssetningar erlendis í Kína [1].

Þessari III. stigs klínískri rannsókn[2] (NCT05341609), undir forystu prófessors Zhao Ren frá Shanghai Ruijin sjúkrahúsinu, prófessors Gaoyuan frá Shanghai Renji sjúkrahússins og fræðimanninum Ning Guang frá Shanghai Ruijin sjúkrahússins, lauk á meðan braust út af völdum Omicron afbrigðisins (B.1.1.529) frá mars til maí öryggi 16 og V öryggi í Shanghai, V 16 og maí. á móti Paxlovid fyrir snemmtæka meðferð sjúklinga með vægt til miðlungsmikið COVID-19. Markmiðið var að meta verkun og öryggi VV116 samanborið við Paxlovid fyrir snemmtæka meðferð sjúklinga með vægt til miðlungsmikið COVID-19.

Myndheimild: Tilvísun 2

Fjölsetra, áhorfendablind, slembiraðað, samanburðarrannsókn á 822 fullorðnum Covid-19 sjúklingum í mikilli hættu á versnun og með væg til miðlungsmikil einkenni var gerð á tímabilinu 4. apríl til 2. maí 2022 til að meta hæfi þátttakenda frá sjö sjúkrahúsum í Shanghai, Kína. Að lokum fengu 771 þátttakendur annað hvort VV116 (384, 600 mg á 12 klukkustunda fresti á degi 1 og 300 mg á 12 klukkustunda fresti dagana 2-5) eða Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir á 12 klukkustunda fresti í 5 daga) sem lyf til inntöku.

Niðurstöður þessarar klínísku rannsóknar sýndu að snemmbúin meðferð með VV116 við vægu til miðlungsmiklu COVID-19 uppfyllti aðalendapunktinn (tími til viðvarandi klínísks bata) sem spáð var í klínískri aðferð: miðgildi tíma til klínísks bata var 4 dagar í VV116 hópnum og 5 dagar í Paxlovid hópnum (áhættuhlutfall, 1,17; lægri mörk 130% til 95% CI; >0,8).

Viðhalda klínískum batatíma

Aðal- og aukaendapunktar verkunar (alhliða greining á þýðinu)

Myndheimild: Tilvísun 2

Hvað öryggi varðar greindu þátttakendur sem fengu VV116 færri aukaverkanir (67,4%) en þeir sem fengu Paxlovid (77,3%) við 28 daga eftirfylgni og tíðni aukaverkana af 3/4 gráðu var lægri fyrir VV116 (2,6%) en fyrir Paxlovid (5,7%).

Aukaverkanir (öruggt fólk)

Myndheimild: Tilvísun 2

Deilur og spurningar

Þann 23. maí 2022 greindi Juniper frá því að III. stigs skráningar klínísk rannsókn á VV116 á móti PAXLOVID fyrir snemmtæka meðferð á vægu til í meðallagi COVID-19 (NCT05341609) uppfyllti aðalendapunkt sinn.

Uppruni myndar: Tilvísun 1

Á sama tíma og upplýsingar um rannsóknina vantaði voru deilurnar í kringum III. stigs rannsóknina tvíþættar: Í fyrsta lagi var um einblind rannsókn að ræða og þar sem lyfleysueftirlit var ekki fyrir hendi var óttast að erfitt yrði að dæma lyfið með fullkomlega hlutlægum hætti; í öðru lagi voru spurningar um klíníska endapunkta.

Klínísk inntökuskilyrði fyrir Juniper eru (i) jákvæðar niðurstöður fyrir nýja kórónuprófið, (ii) eitt eða fleiri væg eða miðlungsmikil COVID-19 einkenni og (iii) sjúklingar í mikilli hættu á alvarlegu COVID-19, þar með talið dauða. Hins vegar er eini aðal klíníski endapunkturinn „tími til viðvarandi klínísks bata“.

Rétt fyrir tilkynninguna, þann 14. maí, hafði Juniper endurskoðað klíníska endapunkta með því að fjarlægja einn af klínísku aðalendapunktunum, „hlutfalli umbreytinga í alvarleg veikindi eða dauða“ [3].

Uppruni myndar: Tilvísun 1

Þessi tvö meginágreiningsatriði voru einnig tekin sérstaklega fyrir í birtri rannsókn.

Vegna skyndilegs faraldurs Omicron hafði framleiðslu á lyfleysutöflum fyrir Paxlovid ekki verið lokið áður en rannsóknin hófst og því gátu rannsakendur ekki framkvæmt þessa rannsókn með tvíblindri tvíblindri hönnun. Hvað varðar einblinda þátt klínísku rannsóknarinnar sagði Juniper að siðareglur hafi verið framkvæmdar eftir samskipti við eftirlitsyfirvöld og að einblinda hönnunin þýðir að hvorki rannsakandi (þar á meðal matsaðili á endapunkti rannsóknarinnar) né styrktaraðili muni vita um tiltekna úthlutun meðferðarlyfja fyrr en endanlegur gagnagrunnur er læstur í lok rannsóknarinnar.

Fram að lokagreiningu hafði enginn þátttakenda í rannsókninni upplifað dauða eða versnað í alvarlegan Covid-19 atburð, svo engar ályktanir er hægt að draga um virkni VV116 til að koma í veg fyrir versnun í alvarlega eða alvarlega Covid-19 eða dauða. Gögnin gáfu til kynna að áætlaður miðgildi tíma frá slembiröðun til viðvarandi afturförs Covid-19 tengdra markeinkenna væri 7 dagar (95% CI, 7 til 8) í báðum hópum (áhættuhlutfall, 1,06; 95% CI, 0,91 til 1,22) [2]. Það er ekki erfitt að útskýra hvers vegna aðalendapunkturinn „hlutfall umbreytingar í alvarleg veikindi eða dauða“, sem upphaflega var settur fyrir lok rannsóknarinnar, var fjarlægður.

Þann 18. maí 2022 birti tímaritið Emerging Microbes & Infections niðurstöður úr fyrstu klínísku rannsókninni á VV116 hjá sjúklingum sem voru sýktir af Omicron afbrigðinu [4], opinni, framsýnni hóprannsókn með 136 staðfestum inniliggjandi sjúklingum.

Gögn úr rannsókninni sýndu að sjúklingar með Omicron sýkingu sem notuðu VV116 innan 5 daga frá fyrsta jákvæðu kjarnsýruprófi þeirra höfðu 8,56 daga til að draga úr kjarnsýru, minna en 11,13 dagar í samanburðarhópnum. Gjöf VV116 til sjúklinga með einkenni innan tímaramma þessarar rannsóknar (2-10 dagar frá fyrsta jákvæðu kjarnsýruprófi) minnkaði tímann til kjarnsýruhvarfs hjá öllum sjúklingum. Hvað varðar lyfjaöryggi komu engar alvarlegar aukaverkanir fram í VV116 meðferðarhópnum.

Myndheimild: Tilvísun 4

Það eru þrjár klínískar rannsóknir í gangi á VV116, tvær þeirra eru III. stigs rannsóknir á vægu til í meðallagi alvarlegu COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Hin rannsóknin fyrir miðlungs til alvarlegan COVID-19 er alþjóðleg fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind stig III klínísk rannsókn (NCT05279235) til að meta virkni og öryggi VV116 samanborið við hefðbundna meðferð. Samkvæmt tilkynningu frá Juniper var fyrsti sjúklingurinn skráður og gefinn skammtur í mars 2022.

Myndheimild: clinicaltrials.gov

Heimildir:

[1]Junshi Biotech: Tilkynning um aðalendapunkt III. stigs skráðrar klínískrar rannsóknar á VV116 á móti PAXLOVID fyrir snemmtæka meðferð á vægu til í meðallagi alvarlegu COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Jingwen Ai, Yi Zhengo, Jaianming Ga, Ha, Zhango, Jianming, Xingo Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron sýkingarsnið og bólusetningarstaða meðal 1881 lifrarígræðsluþega: fjölsetra afturskyggn hópur. Emerging Microbes & Infections 11:1, bls. 2636-2644.