Byltingarkennd tilvonandi rannsókn: PCR-undirstaða blóð ctDNA metýleringartækni opnar nýtt tímabil MRD eftirlit

Nýlega birti JAMA-krabbameinslækningar (ef 33.012) mikilvæga rannsóknarniðurstöðu [1] af teymi prófessors Cai Guo-Ring frá Cancer Hospital of Fudan háskólanum og prófessor Wang Jing frá Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong Univers DNA metýlering æxlis og lagskipting áhættu) “. Þessi rannsókn er fyrsta fjölsetra rannsóknin í heiminum til að beita PCR-byggðri blóði ctDNA fjölgreina metýleringartækni til að endurtaka ristilkrabbamein og endurtaka eftirlit, sem veitir hagkvæmari tæknilega leið og lausn í samanburði við núverandi aðferð við MRD uppgötvunartækni, sem bætir verulega lifun sjúklings og gæði lífsins. Rannsóknin var einnig mjög metin af tímaritinu og ritstjóra hennar og var skráð sem lykilmælir í þessu tölublaði og Juan Ruiz-Bañobre prófessor frá Spáni og Ajay Goel frá Spáni og prófessor frá Bandaríkjunum var boðið að fara yfir hana. Einnig var greint frá rannsókninni af GenomeWeb, leiðandi lífeðlisfræðilegum fjölmiðlum í Bandaríkjunum.

Ristilkrabbamein (CRC) er algengt illkynja æxli í meltingarvegi í Kína. 2020 Alþjóðagögn um rannsóknir á krabbameini (IARC) sýna að 555.000 ný tilfelli í Kína eru um 1/3 af heiminum, þar sem tíðni stökk í annað sætið algengra krabbameina í Kína; 286.000 dauðsföll eru um 1/3 af heiminum og eru í röð sem fimmta algengasta orsök krabbameinsdauða í Kína. Fimmta dánarorsökin í Kína. Það er athyglisvert að meðal greindra sjúklinga eru TNM stig I, II, III og IV 18,6%, 42,5%, 30,7% og 8,2% í sömu röð. Meira en 80% sjúklinganna eru á miðjum og síðari stigum og 44% þeirra hafa samtímis eða heterókrónískan fjarlæga meinvörp í lifur og lungu, sem hafa alvarleg áhrif á lifunartímabilið, stofna heilsu íbúa okkar alvarlega og valda mikilli félagslegri og efnahagslegri byrði. Samkvæmt tölfræði krabbameinsmiðstöðvarinnar er meðalhækkun árlegrar kostnaðar við krabbameinsmeðferð í ristli og endaþarmi í Kína um 6,9% til 9,2% og útgjöld til heilbrigðismála hjá sjúklingum innan eins árs greiningar geta tekið upp 60% af fjölskyldutekjum. Krabbameinssjúklingar þjást af sjúkdómnum og einnig undir miklum efnahagslegum þrýstingi [2].
Hægt er að fjarlægja níutíu prósent af krabbameinsskemmdum krabbameini á skurðaðgerð og því fyrr sem æxlið er greint, því hærra er fimm ára lifun eftir róttæka skurðaðgerð, en heildar endurtekningarhlutfall eftir róttækan resection er enn um 30%. Fimm ára lifunartíðni krabbameins í ristli og endaþarmi hjá kínverskum íbúum er 90,1%, 72,6%, 53,8% og 10,4% fyrir stig I, II, III og IV, í sömu röð.
Lágmarks leifasjúkdómur (MRD) er aðal orsök endurkomu æxlis eftir róttæka meðferð. Undanfarin ár hefur MRD uppgötvunartækni fyrir fast æxli náð hratt og nokkrar þungavigtarannsóknir og íhlutunarrannsóknir hafa staðfest að MRD staða eftir aðgerð getur bent til hættu á endurkomu krabbameins í endaþarmi. CTDNA prófanir hafa þá kosti að vera óáreynandi, einfaldur, fljótur, með mikið sýnishorn aðgengi og að vinna bug á ólíkleika æxlis.
Bandaríska NCCN viðmiðunarreglur um ristilkrabbamein og kínverska CSCO viðmiðunarreglur um krabbamein í ristli og endaþarmi fullyrða bæði að ákvarðanir um endurkomu eftir aðgerð og val á lyfjameðferð við krabbameini í ristli, geti CTDNA próf veitt spá og forspárupplýsingar til að aðstoða við ákvarðanir um viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með stig II eða III ristilkrabbameins. Hins vegar beinast flestar núverandi rannsóknir að ctDNA stökkbreytingum sem byggjast á raðtækni með mikilli afköstum (NGS), sem hefur flókið ferli, langan tíma og háan kostnað [3], með smá skort á alhæfileika og litlu algengi hjá krabbameinssjúklingum.
Ef um er að ræða stig III í endaþarmi krabbameinssjúklingum, þá kostar NGS-undirstaða CTDNA öflugt eftirlitskostnaður allt að $ 10.000 fyrir eina heimsókn og þarf allt að tvær vikur biðtíma. Með fjölgreiningarprófinu í þessari rannsókn, Colonaiq®, geta sjúklingar haft öflugt eftirlit með ctDNA um tíunda kostnaðinn og fengið skýrslu á allt að tvo daga.
Samkvæmt 560.000 nýjum tilvikum krabbameins í ristli og endaþarmi í Kína á hverju ári hafa klínískir sjúklingar aðallega með stigs II-III ristilkrabbamein (hlutfallið er um 70%) brýnni eftirspurn eftir öflugu eftirliti, þá nær markaðsstærð MRD öflugrar eftirlits með endaþarmi krabbameini milljónum manna á hverju ári.
Það má sjá að rannsóknarniðurstöðurnar hafa mikilvæga vísindalega og hagnýta þýðingu. Með stórfelldum tilvonandi klínískum rannsóknum hefur það staðfest að hægt er að nota PCR-byggða blóð ctDNA fjölgreiningartækni til að spá fyrir um ristli og ristilkrabbamein og endurkomu með bæði næmi, tímabærni og hagkvæmni, sem gerir kleift að ná nákvæmni læknisfræði til að gagnast fleiri krabbameinssjúklingum. Rannsóknin er byggð á Colonaiq®, margra gena metýleringarprófi fyrir krabbamein í endaþarmi þróað af Kuny, þar sem klínískt notkunargildi við snemma skimun og greiningu hefur verið staðfest með miðlægri klínískri rannsókn.
Magamentfræði (IF33.88), sem er helsta alþjóðlega tímaritið á sviði meltingarfærasjúkdóma árið 2021, greindi frá fjölsetra rannsóknarniðurstöðum Zhongshan sjúkrahússins í Fudan háskólanum, Cancer Hospital of Fudan háskólanum og öðrum heimildum lækna í tengslum við Kunyan líffræðilega greiningu, sem staðfesti framúrskarandi frammistöðu, sem frumsýnd er í upphafi, og upphaflega, og upphaflega, og frumstæðar, sem upphaflega voru í upphafi, og upphaflega, og frumstæðar, og frumstæðar, og frumstæðar, og frumstæðar, og upphaflega, og upphaflega og upphaflega og upphaflega og upphaflega og upphaflega og upphaflega og upphaflega afkastamiklar og upphaflega. kannaði það sem einnig kannar mögulega notkun við batahorfur eftirlit með krabbameini í ristli og endaþarmi.

Til að staðfesta enn frekar klíníska notkun ctDNA metýleringu við lagskiptingu á hættu, leiðbeinandi meðferðarákvarðana og snemma endurkomu eftirlits í stigi I-III ristilkrabbameins, innihélt 299 sjúklingar með stig I-III ristilkrabbameins sem fóru í róttækar skurðaðgerðir og safnaði blóðsýni við hverja eftirfylgni (þriggja mánaða millibili) innan viku CT, og í skurðaðgerð, og í Adjuvant-eftiraðgerð eftir aðgerð, í kringlínu fyrir skurðaðgerð, í aðgerð, og í eftirlíkingu eftir aðgerð til að nota eftir aðgerð til að nota eftir aðgerð á eftir að hafa verið á eftir aðgerð, var gerð eftir skurðaðgerð, og í eftirfylgni eftir aðgerð til að nota eftir aðgerð fyrir að vera með á eftir skurðaðgerð, og í eftirfylgni eftir aðgerð til að nota eftir aðgerð fyrir að hafa verið gerð af CTD, og ​​í eftirfylgni eftir aðgerð. próf.
Í fyrsta lagi kom í ljós að ctDNA próf gætu spáð hættu á endurkomu hjá krabbameinssjúklingum snemma, bæði fyrir aðgerð og snemma eftir aðgerð. CTDNA-jákvæðir sjúklingar fyrir aðgerð höfðu meiri líkur á endurkomu eftir aðgerð en ctDNA-neikvæðir sjúklingar eftir aðgerð (22,0%> 4,7%). Snemma CTDNA próf eftir aðgerð spáði enn endurkomuáhættu: mánuði eftir róttækan resection voru ctDNA-jákvæðir sjúklingar 17,5 sinnum líklegri til að koma aftur en neikvæðir sjúklingar; Liðið komst einnig að því að sameina ctDNA og CEA prófun örlítið bætt árangur við að greina endurtekningu (AUC = 0,849), en munurinn var ekki marktækur samanborið við ctDNA (AUC = 0,839) próf einn og einn var ekki marktækur miðað við ctDNA eitt og sér (AUC = 0,839).
Klínísk sviðsetning ásamt áhættuþáttum er nú aðalgrundvöllur fyrir lagskiptingu krabbameinssjúklinga og í núverandi hugmyndafræði kemur fjöldi sjúklinga enn aftur [4] og það er brýn þörf fyrir betri lagskiptingarverkfæri sem ofmeðferð og undirmeðhöndlun samhliða á heilsugæslustöðinni. Byggt á þessu flokkaði teymið sjúklinga með krabbamein í endaþarmi III í mismunandi undirhópum sem byggjast á klínískri endurkomuáhættumat (mikil áhætta (T4/ N2) og lítil áhætta (T1-3N1)) og meðferðartímabil á viðbótarefni (3/6 mánuðir). Í greiningunni kom í ljós að sjúklingar í undirhópi í áhættuhópi CTDNA-jákvæðra sjúklinga höfðu lægra endurtekningarhlutfall ef þeir fengu sex mánaða viðbótarmeðferð; Hjá lágu áhættuhópi CTDNA-jákvæðra sjúklinga var enginn marktækur munur á viðbótar meðferðarhringnum og niðurstöðum sjúklinga; meðan ctDNA-neikvæðir sjúklingar höfðu marktækt betri batahorfur en ctDNA-jákvæðir sjúklingar og lengri endurkomufrítt tímabil eftir aðgerð (RFS); Stig I og lágt áhættusöm stig II ristilkrabbamein allir ctDNA-neikvæðir sjúklingar höfðu enga endurtekningu innan tveggja ára; Þess vegna er búist við að samþætting ctDNA við klíníska eiginleika muni hámarka lagskiptingu áhættu og spá betur um endurtekningu.

Mynd 1. CTDNA greining á plasma við POM1 til að greina snemma endurtekningu krabbameins í endaþarmi
Frekari niðurstöður öflugrar ctDNA prófana sýndu að hættan á endurtekningu var marktækt meiri hjá sjúklingum með jákvæða öflugt ctDNA próf en hjá sjúklingum með neikvætt ctDNA við endurkomu sjúkdómsins eftir endanlega meðferð (eftir róttæk skurðaðgerð + viðbótarmeðferð) (mynd 3ACD), og að CTDNA getur bent til þess að æxli hafi verið tekin upp á 20 mánuðum en myndatöku (mynd 3b), að framboð á æxlun, sem var tekin af, þá var það tilkomu á sjúkdómi og á því að vera með tilkomu sjúkdóms og aðgreiningar og aðgreiningar og aðgreiningar á og með því að gera það að verkum að það er að ræða og vart á milli þess að gera það og það er að ræða og það sem var að ræða og vart á milli þess að gera það og að það sé og að það hafi verið gert, að ræða, sem var að ræða, og það er að ræða, sem var gerð, sem var gerð, og það er að ræða. tímabær íhlutun.

Mynd 2. CTDNA greining byggð á langsum árgangi til að greina endurtekningu krabbameins í ristli og endaþarmi

„Mikill fjöldi rannsókna á þýðingalækningum í krabbameini í endaþarmi leiðir aga, sérstaklega CTDNA-byggða MRD prófun sýnir mikla möguleika til að auka stjórnun krabbameinssjúklinga eftir aðgerð með því að gera kleift að endurtaka lagskiptingu, leiðbeina meðferðarákvarðunum og eftirliti með snemma endurkomu.

Kosturinn við að velja DNA-metýleringu sem nýjan MRD merki við uppgötvun stökkbreytinga er að það þarfnast ekki heilra erfðamengis á skimun á æxlisvefjum, er beint notað til blóðprófa og forðast rangar jákvæðar niðurstöður vegna uppgötvunar á líkamsbreytingum sem eru upprunnnar frá venjulegum vefjum, góðkynja sjúkdómum og klóna blóðmyndandi.
Þessi rannsókn og aðrar tengdar rannsóknir staðfesta að CTDNA-byggð MRD prófun er mikilvægasti óháði áhættuþátturinn fyrir endurtekningu á stigi I-III ristilkrabbameins og er hægt að nota til að hjálpa til við að leiðbeina meðferðarákvarðunum, þar með talið „stigmagnun“ og „lækkun“ á viðbótarmeðferð MRD er mikilvægasti sjálfstæða áhættuþátturinn fyrir endurtekningu eftir skurðaðgerð vegna náms I-III krabbameins.
Svið MRD er hratt að þróast með fjölda nýstárlegra, mjög viðkvæmra og sértækra prófana sem byggjast á erfðaefni (DNA-metýleringu og brotameðferð) og erfðafræði (öfgafull djúp miðuð röð eða raðgreining á allri erfðamengi). Við reiknum með að Colonaiq® haldi áfram að skipuleggja stórar klínískar rannsóknir og geti orðið nýr vísbending um MRD próf sem sameinar aðgengi, mikla afköst og hagkvæmni og hægt er að nota mikið í venjubundinni klínískri framkvæmd. “
Tilvísanir
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Snemma uppgötvun sameinda leifasjúkdóms og stéttar á stigi I til III með endaþarmi með blóðrásaræxli. Jama Oncol. 2023 20. apríl.
[2] „Álag á krabbameinssjúkdóm í ristli og endaþarmi hjá kínverskum íbúum: Hefur það breyst á undanförnum árum? , Chinese Journal of Epidemiology, bindi. 41, nr. 10, október 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, o.fl. Miðað við næstu kynslóð raðgreiningar á DNA í blóðrás til að fylgjast með lágmarks leifasjúkdómi í staðbundnu ristilkrabbameini. Ann Oncol. 1. nóvember 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Að betrumbæta viðbótarmeðferð við ristilkrabbameini sem ekki er metast, ný staðlar og sjónarmið. Krabbameinsmeðferð séra 2019; 75: 1-11.