Byltingarkennd framsýn rannsókn: PCR-byggð ctDNA metýleringartækni í blóði opnar nýtt tímabil MRD eftirlits með ristilkrabbameini

Nýlega birti JAMA Oncology (IF 33.012) mikilvæga rannsóknarniðurstöðu [1] af teymi Prófessor Cai Guo-ring frá Cancer Hospital Fudan University og Prófessor Wang Jing frá Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, í samvinnu við KUNYUAN BIOLOGY: „Early Detection of Molecular Stra Disease III Riskual Stra Disease III Resisk. Krabbamein með DNA-metýleringu í hringrás æxlis og áhættuskiptingu). Þessi rannsókn er fyrsta fjölsetra rannsóknin í heiminum til að beita PCR-byggðri blóð ctDNA fjölgena metýleringartækni til að spá fyrir um endurkomu krabbameins í ristli og eftirlit með endurkomu, sem veitir hagkvæmari tæknileið og lausn samanborið við núverandi MRD greiningartækniaðferðir, sem búist er við að muni bæta klíníska notkun ristilkrabbameins til muna, spá fyrir um endurkomu sjúklinga og gæða lífsgæði sjúklinga. Rannsóknin var einnig metin af miklum metum af tímaritinu og ritstjórum þess og var skráð sem lykilritgerð með tilmælum í þessu hefti og var prófessor Juan Ruiz-Bañobre frá Spáni og prófessor Ajay Goel frá Bandaríkjunum boðið að fara yfir hana. Rannsóknin var einnig tilkynnt af GenomeWeb, leiðandi lífeðlisfræðilegum fjölmiðli í Bandaríkjunum.

Ristilkrabbamein (CRC) er algengt illkynja æxli í meltingarvegi í Kína. 2020 gögn Alþjóðakrabbameinsrannsóknastofnunarinnar (IARC) sýna að 555.000 ný tilfelli í Kína eru um það bil 1/3 af heiminum, þar sem nýgengistíðnin fer í annað sæti algengra krabbameina í Kína; 286.000 dauðsföll eru um það bil 1/3 af heiminum, sem er fimmta algengasta orsök krabbameinsdauða í Kína. Fimmta dánarorsök í Kína. Það er athyglisvert að meðal greindra sjúklinga eru TNM stig I, II, III og IV 18,6%, 42,5%, 30,7% og 8,2% í sömu röð. Meira en 80% sjúklinganna eru á miðstigi og seint stigi og 44% þeirra eru með samtímis eða misfelld fjarmeinvörp í lifur og lungum, sem hafa alvarleg áhrif á lifunartímann, stofna heilsu íbúa okkar í hættu og valda miklum félagslegum og efnahagslegum byrði. Samkvæmt tölfræði National Cancer Center er meðalársaukning á kostnaði við meðferð með ristilkrabbameini í Kína um 6,9% til 9,2% og persónuleg heilbrigðisútgjöld sjúklinga innan eins árs frá greiningu geta tekið upp 60% af tekjum fjölskyldunnar. Krabbameinssjúklingar þjást af sjúkdómnum og eru einnig undir miklu efnahagslegu álagi [2].
Níutíu prósent krabbameinsskemmda í ristli er hægt að fjarlægja með skurðaðgerð og því fyrr sem æxlið greinist, því hærra er fimm ára lifun eftir róttækan skurðaðgerð, en heildarendurkomutíðni eftir róttækan brottnám er enn um 30%. Fimm ára lifun krabbameins í ristli og endaþarmi í kínverskum íbúum er 90,1%, 72,6%, 53,8% og 10,4% fyrir stig I, II, III og IV, í sömu röð.
Lágmarks afgangssjúkdómur (MRD) er aðal orsök æxlis endurkomu eftir róttæka meðferð. Á undanförnum árum hefur MRD greiningartækni fyrir solid æxli fleygt hratt fram og nokkrar þungar athugunar- og íhlutunarrannsóknir hafa staðfest að MRD staða eftir aðgerð getur bent til hættu á endurkomu ristilkrabbameins eftir aðgerð. ctDNA prófun hefur þá kosti að vera ekki ífarandi, einföld, hröð, með miklu aðgengi að sýnum og sigrast á misleitni æxla.
Bandarísku NCCN leiðbeiningarnar fyrir ristilkrabbamein og kínversku CSCO leiðbeiningarnar fyrir ristilkrabbamein segja báðar að til að ákvarða endurkomuáhættu eftir aðgerð og val á viðbótar krabbameinslyfjameðferð við ristilkrabbameini, getur ctDNA próf veitt forspár og forspár upplýsingar til að aðstoða við ákvarðanir um viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með stig II eða III ristilkrabbamein. Hins vegar einblína flestar núverandi rannsóknir á stökkbreytingum í ctDNA sem byggjast á raðgreiningartækni með háum afköstum (NGS), sem hefur flókið ferli, langan leiðtíma og háan kostnað [3], með lítilsháttar skorti á alhæfingu og lágu algengi meðal krabbameinssjúklinga.
Þegar um er að ræða stig III ristilkrabbameinssjúklinga kostar kraftmikið ctDNA eftirlit með NGS byggt allt að $10.000 fyrir eina heimsókn og krefst biðtíma í allt að tvær vikur. Með fjölgena metýlerunarprófinu í þessari rannsókn, ColonAiQ®, geta sjúklingar farið í kraftmikið ctDNA eftirlit á tíunda hluta kostnaðar og fengið skýrslu á allt að tveimur dögum.
Samkvæmt 560.000 nýjum tilfellum af ristilkrabbameini í Kína á hverju ári, hafa klínískir sjúklingar aðallega með stig II-III ristilkrabbameini (hlutfallið er um 70%) brýnni eftirspurn eftir kraftmiklu eftirliti, þá nær markaðsstærð MRD kraftmikils eftirlits með ristilkrabbameini til milljóna manna á hverju ári.
Það má sjá að niðurstöður rannsókna hafa mikilvæga vísindalega og hagnýta þýðingu. Með umfangsmiklum tilvonandi klínískum rannsóknum hefur það staðfest að PCR-undirstaða blóð ctDNA fjölgena metýleringartækni er hægt að nota til að spá fyrir um endurkomu ristilkrabbameins og eftirlit með endurkomu með bæði næmni, tímanleika og hagkvæmni, sem gerir nákvæmni lyf betur kleift að nýtast fleiri krabbameinssjúklingum. Rannsóknin er byggð á ColonAiQ®, fjölgena metýleringarprófi fyrir ristilkrabbameini sem þróað var af KUNY, en klínískt notkunargildi þess við snemmskoðun og greiningu hefur verið staðfest með miðlægri klínískri rannsókn.
Gastroenterology (IF33.88), efsta alþjóðlega tímaritið á sviði meltingarfærasjúkdóma árið 2021, greindi frá fjölsetra rannsóknarniðurstöðum Zhongshan sjúkrahússins í Fudan háskólanum, krabbameinssjúkrahússins í Fudan háskólanum og öðrum viðurkenndum sjúkrastofnunum í tengslum við KUNYAN Biological, sem staðfesti frábæran árangur ColonAiQ® við frumgreiningu og frumgreiningu á krabbameini og frumgreiningu á krabbameini, ChangAiQ. Það kannar einnig hugsanlega notkun í horfum á horfum krabbameins í ristli og endaþarmi.

Til að sannreyna frekar klíníska beitingu ctDNA metýleringar við áhættulagskiptingu, leiðbeinandi meðferðarákvörðunum og snemma endurkomueftirlit í stigi I-III ristilkrabbameini, innihélt rannsóknarteymið 299 sjúklinga með stig I-III ristilkrabbameini sem gengust undir róttæka skurðaðgerð og tóku blóðsýni á hverjum eftirfylgnipunkti (með þriggja mánaða millibili) innan einnar viku eftir aðgerð fyrir og eftir aðgerð, eftir aðgerð og eftir aðgerð. blóð ctDNA próf.
Í fyrsta lagi kom í ljós að ctDNA próf gæti spáð fyrir um hættu á endurkomu hjá ristilkrabbameinssjúklingum snemma, bæði fyrir aðgerð og snemma eftir aðgerð. Fyrir aðgerð ctDNA-jákvæðir sjúklingar höfðu meiri líkur á endurkomu eftir aðgerð en ctDNA-neikvæðir sjúklingar fyrir aðgerð (22,0% > 4,7%). Snemma ctDNA próf eftir aðgerð spáðu enn fyrir um endurkomuhættu: einum mánuði eftir róttækan brottnám voru ctDNA-jákvæðir sjúklingar 17,5 sinnum líklegri til að endurtaka sig en neikvæðir sjúklingar; teymið komst einnig að því að samsett ctDNA og CEA próf bættu örlítið frammistöðu við að greina endurkomu (AUC=0,849), en munurinn var ekki marktækur samanborið við ctDNA (AUC=0,839) próf ein og sér. Munurinn var ekki marktækur miðað við ctDNA eingöngu (AUC=0,839).
Klínísk stigun ásamt áhættuþáttum er nú helsta grunnurinn að áhættulagskiptingu krabbameinssjúklinga og samkvæmt núverandi hugmyndafræði kemur enn mikill fjöldi sjúklinga aftur [4] og brýn þörf er á betri lagskiptingartólum þar sem ofmeðferð og vanmeðferð eru samhliða heilsugæslustöðinni. Út frá þessu flokkaði teymið sjúklinga með krabbamein í ristli og endaþarmi á stigi III í mismunandi undirhópa á grundvelli klínísks áhættumats á endurkomu (há áhættu (T4/N2) og lítil áhættu (T1-3N1)) og viðbótarmeðferðartímabils (3/6 mánuðir). Greiningin leiddi í ljós að sjúklingar í hááhættu undirhópi ctDNA-jákvæðra sjúklinga höfðu lægri endurkomutíðni ef þeir fengu sex mánaða viðbótarmeðferð; í lág-áhættu undirhópi ctDNA-jákvæðra sjúklinga var enginn marktækur munur á meðferðarlotunni með viðbótarmeðferð og niðurstöðum sjúklinga; meðan ctDNA-neikvæðir sjúklingar höfðu marktækt betri horfur en ctDNA-jákvæðir sjúklingar og lengri endurkomulaus tímabil eftir aðgerð (RFS); stig I og lág-áhættu stig II ristilkrabbamein. Allir ctDNA-neikvæðir sjúklingar fengu ekki endurkomu innan tveggja ára; því er búist við að samþætting ctDNA við klíníska eiginleika muni hámarka enn frekar áhættulagskiptingu og spá betur fyrir um endurkomu.

Mynd 1. Plasma ctDNA greining við POM1 til að greina snemma endurkomu ristilkrabbameins
Frekari niðurstöður kvikrar ctDNA prófunar sýndu að hættan á endurkomu var marktækt meiri hjá sjúklingum með jákvætt dýnamískt ctDNA próf en hjá sjúklingum með neikvætt ctDNA á meðan á eftirliti með endurkomu sjúkdómsins stóð eftir endanlega meðferð (eftir róttæka skurðaðgerð + viðbótarmeðferð) (Mynd 3ACD), og að ctDNA getur gefið til kynna en myndgreiningu æxlis aftur 20 mánuðum fyrr, möguleika á að greina snemma endurkomu sjúkdóms og tímanlega íhlutun.

Mynd 2. ctDNA greining byggð á lengdarhópi til að greina endurkomu ristilkrabbameins

„Mikill fjöldi þýðingarlyfjarannsókna á ristilkrabbameini leiðir fræðigreinina, sérstaklega ctDNA-undirstaða MRD próf sýna mikla möguleika til að auka stjórnun á ristilkrabbameinssjúklingum eftir aðgerð með því að gera lagskiptingu á hættu á endurkomuhættu, leiðbeina meðferðarákvörðunum og eftirlit með endurkomu snemma.

Kosturinn við að velja DNA metýleringu sem nýtt MRD merki fram yfir stökkbreytingagreiningu er að það krefst ekki skimunar á heilum erfðamengi raðgreiningar á æxlisvef, er beint notað til blóðrannsókna og forðast rangar jákvæðar niðurstöður vegna uppgötvunar líkamsstökkbreytinga sem koma frá venjulegum vefjum, góðkynja sjúkdóma og klónal blóðmyndun.
Þessi rannsókn og aðrar tengdar rannsóknir staðfesta að ctDNA byggt MRD próf er mikilvægasti óháði áhættuþátturinn fyrir endurkomu krabbameins í ristli I-III í ristli og endaþarmi og er hægt að nota til að leiðbeina meðferðarákvörðunum, þar á meðal „stigmögnun“ og „lækkun“ viðbótarmeðferðar. MRD er mikilvægasti óháði áhættuþátturinn fyrir endurkomu krabbameins í ristli I-III eftir skurðaðgerð.
Svið MRD er í örri þróun með fjölda nýstárlegra, mjög viðkvæmra og sértækra greininga sem byggjast á epigenetics (DNA metýlering og fragmentomics) og erfðafræði (ofur-djúp markviss raðgreining eða heils genamengis raðgreiningar). Við gerum ráð fyrir að ColonAiQ® haldi áfram að skipuleggja umfangsmiklar klínískar rannsóknir og geti orðið nýr vísbending um MRD próf sem sameinar aðgengi, mikla afköst og hagkvæmni og er hægt að nota mikið í venjubundnum klínískum æfingum.
Heimildir
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Snemma uppgötvun sameindaleifasjúkdóma og áhættuflokkun fyrir stig I til III ristilkrabbameini í DNA með blóðrás. JAMA Oncol. 2023 20. apríl.
[2] „Byrði ristilkrabbameinssjúkdóms í kínverskum íbúum: hefur hún breyst á undanförnum árum?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, október 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Markviss næstu kynslóðar raðgreiningu á DNA í blóðrás æxlis til að fylgjast með lágmarks sjúkdómsleifum í staðbundnu ristilkrabbameini. Ann Oncol. 1. nóvember 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Hreinsun viðbótarmeðferðar fyrir ristilkrabbamein sem ekki er meinvarpað, nýir staðlar og sjónarmið. Krabbameinsmeðferð Rev. 2019;75:1-11.